جودة المكونات الصيدلانية النشطة API & الوسطاء الصيدلانية الصانع

تم عزل حمض الكينوديوكسيكوليك في عام 1924 من صفار الأوز بواسطة أدولف وينداوس و صفار الإنسان بواسطة هاينريش ويلاند.تم توضيح تكوينه الهيكلي الكامل بواسطة هانز ليتر في جامعة غوتنغن.   في عام 1968، قام (ويليام أدميراند) و (دونالد سمول) في كلية الطب بجامعة بوسطن بتحديد أن المرضى الذين يعانون من حصى المرارةفي بعض الأحيان حتى تظهر البلورات الدقيقة، بينما لم يكن هذا هو الحال في الناس العاديين.ثم تم العثور على أن مستويات حمض الكوليك وحمض الكينوديكسيكوليك في الصفراء كانت أقل في المرضى الذين يعانون من حصى الكوليسترول في الصفراء من الأشخاص العاديينليزلي ثيستل وجون شونفيلد في عيادة مايو في روتشستر، مينيسوتاثم تم إعطاء أملاح الصفراء الفردية عن طريق الفم لمدة أربعة أشهر ووجد أن حمض الكينوديوكسيكوليك يقلل من كمية الكوليسترول في الصفراءأدى ذلك إلى دراسة تعاونية وطنية في الولايات المتحدة، والتي أكدت فعالية حمض الكينوديوكسيكوليك في إحداث حل للحصى في المرارة في مرضى مختارين.وقد قللت التطورات الأخيرة مثل عملية استئصال المثانة المختلفة عن طريق البصمة و تقنيات البصمة المختلفة عن طريق البصمة الدموية من دور حمض الشينوديوكسيكوليك و حمض الأورسوديوكسيكوليك في علاج التهاب المثانة.     حمض الكينوديوكسيكوليك هو حمض صفري يتم تصنيعه في الكبد من الكوليسترول.تم استخدام حمض henodeoxycholic في دراسة لتقييم تأثيراته كعلاج بديل طويل الأمد لسرطان الأوعية الدماغية (CTX)وقد تم استخدامه أيضا في دراسة للتحقيق في تأثيراته على امتصاص الأمعاء الدقيقة من الأحماض الصفراء في المرضى الذين يعانون من استئصال الأوعية الدموية.حمض الكينوديوكسيكوليك هو أول عامل يتم إدخاله في السوق الأمريكية لعلاج الحصى الصفراء المشعةلقد أثبتت التجارب السريرية واسعة النطاق سلامة وفعالية هذا العامل.     يقلل حمض الكينوديوكسيكوليك من تركيز الكوليسترول في الصفراء مقارنة بحجم الأحماض الصفرية والفوسفوليبيد ، مما يقلل من تشبع الصفراء وبالتالي تحديد الكتلة.معدلات النجاح في حل حصى المرارة تتراوح بين 50- 70% في غضون 4 إلى 24 شهرًا من العلاجقد تكون هناك حاجة لمواصلة تناول الدواء بعد حل الحجر لمنع تكرار الحمل.حمض الكينوديكسيكوليك هو عازل 7α من حمض أورسوديكسيكوليك الذي تم إدخاله في السوق الأوروبية في عام 1978.     حمض الكينوديكسيكوليك هو حمض الصفراء الذي يحفز الانقراض من خلال مسارات إشارة البروتين الكيناز C. إنه حمض الصفراء الرئيسي في العديد من الفقاريات ،يحدث كملحقات N-glycine و/أو N-taurineمع الأحماض الصفراء الأخرى ، تشكل ميكيلات مختلطة مع الليسيثين في الصفراء التي تحلل الكوليسترول وبالتالي تسهل إزالته.الأحماض الصفراء ضرورية لحلول ونقل الدهون الغذائية، هي المنتجات الرئيسية لتحويل الكوليسترول ، وهي رباطات فسيولوجية لمستقبل فارنيزويد إكس (FXR) ، وهو مستقبل نووي ينظم الجينات المشاركة في استقلاب الدهون.كما أنها سامة بالخلايا، حيث أن الاختلال الفسيولوجي يساهم في زيادة الإجهاد التأكسدي. مسارات الإشارة التي تسيطر عليها حمض الصفراء هي أهداف جديدة واعدة لعلاج أمراض الأيض مثل السمنة ،مرض السكري من النوع الثاني، فرط الدهون، وتصلب الشرايين.     يستخدم حمض الكينوديكسيكوليك على نطاق واسع في التطبيقات العلاجية. يتم تطبيقه في العلاج الطبي لإذابة حصى المرارة. يتم استخدامه في علاج الزهريات الدماغية.يستخدم لعلاج الإمساك و xanthomatosis cerebrotendineيعمل كمستقبل اليوريا في الكيمياء فوق الجزيئية التي يمكن أن تحتوي على أيونات.إنه إضافية تلوين تستخدم عادةً مع الروثينيوم أو المحفزات الضوئية العضوية في تحضير محلولات التلوين للخلايا الشمسية الصبغة.   حمض الكينوديوكسيكوليك هو إضافات تلوين تستخدم عادة مع الروثينيوم أو الحساسية الضوئية العضوية في إعداد محلولات التلوين للخلايا الشمسية الصبغة.هذا co-adsorbent سوف يمنع تجميع الصبغة على سطح أشباه الموصلات، والحد من الخسائر في عملية الخلية الشمسية.   حمض الكينوديوكسيكوليك هو مادة صلبة بيضاء يتم إضافتها مع مسحوق الصبغة إلى المذيب أثناء تحضير محلولات التلوين. تركيز المشارك هو عادة 10 أضعاف تركيز الصبغة.   تم استخدام حمض الكينوديكسيكوليك في دراسة لتقييم تأثيراته كعلاج بديل طويل الأجل لداء الكانثوماتوس المخ (CTX).   كما تم استخدامه في دراسة للتحقيق في تأثيره على امتصاص الأحماض الصفراء في الأمعاء الدقيقة لدى المرضى الذين يعانون من استئصال الأوعية الدموية. حمض الكينوديوكسيكوليك (CDCA) هو حمض صفراء رئيسي هيدروفوبي ينشط المستقبلات النووية المشاركة في استقلاب الكوليسترول. تركيزات EC50 لتنشيط FXR تتراوح من 13 إلى 34 ميكرومتر.في الخلايا، CDCA يربط أيضاً بالبروتينات المربطة بحمض الصفراء (BABP) مع قياس الستيوكيومتري 1:2ترتبط سمية CDCA بزيادة مستويات الغلوتاتيون الخلوي وزيادة الإجهاد التأكسدي. يُسهم التعرض للخلايا لمزيد من CDCA في سرطانات الكبد والأمعاء.  

يمكن تقسيم العقاقير التي تعزز الصفراء إلى نوعين: العوامل التي تعزز الصفراء والعوامل التي تعزز الصفراء السائلة. يشير الأول إلى العقاقير التي يمكن أن تعزز إفراز الصفراء ،بينما يشير هذا الأخير إلى الأدوية التي تزيد فقط من حجم الصفراء ولكن لا تزيد من مكونات الصفراءالأدوية الكولستاتية المستخدمة بشكل شائع هي أحماض الصفراء بشكل رئيسي. هناك حمض الصوديوم الكوليك، حمض الديهيدروكوليك، حمض تشينوديكسيكوليك، وحمض أورسوديكسيكوليك.   حمض الأورسودوكسيكوليك هو تحضير كيميائي يفصل الأحماض الصفراء الطبيعية من صفراء الدب. إنه عازل ستيريو من حمض تشينودوكسيكوليك،وتأثيرها التثبيطي و التأثير العلاجي مماثل لتأثيرات حمض الكينوديوكسيكوليك، ولكن دورة العلاج قصيرة والجرعة صغيرة. إنه يجمع مع التورين في الجسم ويتواجد في الصفراء كحمض صفري هيدروفيلي ، ويعمل كمذيب للحصى الكوليسترولية.يمكن أن يقلل من إفراز الكوليسترول من الكبديقلل من ملء الكوليسترول في الصفراء، ويشجع على إفراز أحماض الصفراء، ويزيد من ذوبان الكوليسترول في الصفراء، يذوب الحصى الكوليسترولية، أو يمنع تكوين الحصى.يمكن أن يزيد من إفراز الصفراءهذا المنتج لا يمكن أن يحل أنواع أخرى من الحصى الصفراء.حمض الأورسوديوكسيكوليك مناسب لعلاج حصى الكوليسترول، فرط الدهون ، اضطرابات إفراز الصفراء ، تليف الصفراء الأولية ، التهاب الكبد المزمن ، التهاب المعدة بالصدفة ، ومنع الرفض الحاد و ردود الفعل من زرع الكبد.تأثير هذا المنتج في حل الحجر أضعف قليلاً من تأثير حمض الكينوديكسيكوليك.     طريقة الإنتاج الطريقة 1: استخدام حمض الكينوديوكسيكوليك كمواد خام تحضير 3α، 7α-diacetyl cholic acid methyl ester؛ خذ 36 ml من الميثانول الخالي من الماء، وقم بتجاوز غاز 1 g من كلوريد الهيدروجين المجفف، وأضف 12 g من حمض الصفراء، قم بإثارة، والحرارة ورجوع لمدة 20-30 دقيقة.بعد الوقوف لعدة ساعات في درجة حرارة الغرفة عندما يتم فصل البلورات، تجميد، تصفية، غسل مع الإيثير، وتجف للحصول على الشولات الميثيل. تأخذ 2 غرام من الشولات الميثيل، إضافة 9.6 مل من البنزين، 2.4 مل من البيريدين، 2.4 مل من anhydride الخل، هز لمدة 10-15min،الوقوف لمدة 20 ساعة في درجة حرارة الغرفة، ثم صب خليط التفاعل في 100 مل من الماء، وإزالة طبقة البنزين، وغسل مرارا بالماء المقطر قبل إعادة تدوير المذيبات. غسل بقايا الصلبة مع إيثير البترول مرة واحدة،ويتم تجميعها مع محلول ميثانول مائية للحصول على 3α، 7α-diacetyl methyl ester من حمض الصفراء ميثيل حمض الصفراء → → 3α، 7α-diacetyl ميثيل إستر حمض الصفراء تحضير حمض تشينوديوكسيكوليك: خذ 1.5 غرام من ميثيل إستر حمض الصفراء دياسيتيل، أضف 24 مل من حمض الخل، أضف محلول كرومات البوتاسيوم (خذ 0.76 غرام من كرومات البوتاسيوم لحل ذلك في 1.8 مل تناول الماء)، يتم تسخينها إلى 40 درجة مئوية، ويتم التفاعل لمدة 8 ساعات، يضاف 120 مل من الماء، ويتم هزها لبعض الوقت، ويتم وضعها لمدة 12 ساعة، ويتم تصفيتها، ويتم غسلها بالماء المقطر حتى تحييد، ويجف حتى يُعطى 3α،7α-diacetoxy-12-keto methyl ester من حمض الصفراء، يشار إليها باختصار باسم 12-كيتون. تأخذ 12-15 غرام من 12-كيتون، وإضافة 150 مل من إيثار 2-غليكول، 15 مل من محلول هيدرازين هيدرات 80٪، و 15 غرام من هيدروكسيد البوتاسيوم. الحرارة إلى 30 درجة مئوية ورجع لمدة 15 ساعة،الحرارة إلى 195-200 °C، يتم إعادة تدفقها لمدة 2.5 ساعة ، وتسخينها إلى 217 درجة مئوية لبعض لحظات التفاعل تبريد إلى 190 درجة مئوية ، إضافة 0.7 مل من محلول هيدرازين هيدرات ، وتسخين من 215 درجة مئوية إلى 220 درجة مئوية في غضون 3 ساعات ، تبريد ، إضافة 600 مل من الماء المقطر ،تعديل الحموضة إلى الحموضة 3 مع حمض الكبريتيك 10٪، فصل الكريستالات، وتصفية، وغسل بالماء حتى تحييد. إضافة أسيتات الإيثيل، وإلقاء الطبقة المائية، واستخدام الماء لغسل الطبقة العضوية غسلت لمدة 1-2 مرات،تقطير الفراغ وتحصل على 3αحمض الكولانيك 7α- dihydroxy، وهو حمض Chenodeoxycholic. 3α، 7α-diacetyl methyl cholate → 3α، 7α-diacetoxy-12-Keto ursodeoxycholic acid methyl ester → 3α، 7α-dihydroxy ursodeoxycholic acid (حمض الكينودوكسيكوليك) تحضير حمض أورسوديوكسيكوليك مطهّر؛ أخذ 2 غرام من حمض الزينوديوكسيكوليك، إضافة 100 مل من حمض الخل و 20 غرام من حمض الأسيتات البوتاسيوم، هز حتى يذوب. إضافة كرومات البوتاسيوم 1.5 غرام (ذوب في 10 مل من الماء)، في درجة حرارة الغرفة طوال الليل، إضافة 200 مل من الماء، وفصل البلورات، وتصفية، وغسل، وتجف للحصول على حمض 3α- هيدروكسي-7- كيتو- أورسودوكسيكوليك.إضافة 100 مل من النبوتانول، حرارة إلى حوالي 115 درجة مئوية، إضافة تدريجيا 8 غرام من الصوديوم المعدني وبعد ذلك، والحساء الأبيض يخرج تدريجيا، والحفاظ على التفاعل لمدة 30 دقيقة، إضافة 120 مل من الماء، وتحريك وتسخين لذوبان شفافة.تبخر الطبقة العضوية تحت ضغط منخفضإضافة 500 مل من الماء إلى البقايا، وذوبان، وتصفية. ضبط الرقم الحمدي لترشيح إلى الرقم الحمدي 3 مع 10٪ من حمض الكبريتيك والتي سوف تسفر عن هبوط أبيض، وتصفية، وغسل حتى تحييد بالماء، وجاف.,غسل مع أسيتات الإيثيل، وتبلور مع الإيثانول المخفف والحصول على 3α، 7β-dihydroxycholanic حمض، التي هي حمض ursodeoxycholic المكررة. حمض الكينوديوكسيكوليك [كرومات البوتاسيوم] → حمض 3α-هيدروكسي-7-كيتو [معدن الصوديوم، 115 °C] → 3α، 7β-كيتو أورسوديوكسيكوليك حمض الميثيل (حمض أورسوديوكسيكوليك) الطريقة 2: استخدم صفراء الخنزير أو أملاح الصفراء كمادة خام؛ استخدم طبقة رقيقة من الكروماتوجرافي لعزل حمض الأورسوديوكسيكوليك من صفراء الخنزير أو ملح الصفراء.ملح صفراء الخنزير يحتوي على نوع حر ومتصل من UDCA الذي يحتوي على حوالي 30 ٪؛ صفراء الخنزير يحتوي على UDCA المرتبطة التي يحتوي على حوالي 0.6 ٪.